Zellzykluskontrolle in neu entdeckten Zellkernkörperchen “G2/M Transition Granules”

18.12.2018

Für das Funktionieren und die Gesundheit unseres Körpers ist es wichtig, dass das Genom bei der Zellteilung ohne Fehler auf die beiden Tochterzellen übertragen wird. Um dies sicherzustellen, haben Zellen verschiedene Kontrollpunkte in ihren Zellzyklus eingebaut. Von besonderer Wichtigkeit ist der G2/M-checkpoint, der dafür sorgt, dass die DNA-Replikation abgeschlossen ist, bevor die Zellen von der G2-Phase in die Mitose, also die eigentliche Zellteilung, eintreten.

Zusammen mit Forschern am Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) in Madrid und am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg konnten Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät Mannheim zeigen, dass das RNA-Bindeprotein TIAR die Zellteilung verhindert, solange die DNA-Replikation im Zellkern nicht abgeschlossen ist. Insbesondere bewirkt TIAR eine Hemmung der Zellzykluskinase CDK1, eines Signalproteins, das für die Zellteilung von zentraler Bedeutung ist.

Bei ihren Untersuchungen entdeckten die Forscher eine neuartige Struktur im Zellkern, die G2/M Transition Granules. Dabei handelt es sich um besondere Zellkernkörperchen, die am Übergang von der G2-Phase in die Mitose gebildet werden. Die Wissenschaftler erkannten, dass die Zellkernkörperchen immer dann stark zunehmen, wenn Probleme bei der DNA-Replikation auftreten und Zellteilung verhindert werden muss. Die Forscher konnten zeigen, dass TIAR sich in den Zellkernkörperchen zusammen mit der CDK1 anreichert und eine hemmende Wirkung auf CDK1 ausübt.


Warum aber übernimmt gerade ein RNA-Bindeprotein eine solche Funktion in der Zellzykluskontrolle? Hinweise auf eine Antwort fanden die Forscher in der Zusammensetzung der Zellkernkörperchen, die neben Komponenten der DNA-Replikationsmaschinerie auch eine RNA-Polymerase enthalten. Dieser Umstand legt die Vermutung nahe, dass Schwierigkeiten in der DNA-Replikation zur lokalen Synthese von RNA als eine Art „Notsignal“ und zur Bildung der Zellkernkörperchen führen. Das RNA-Bindeprotein erkennt dieses Notsignal und verhindert durch seinen hemmenden Einfluss auf CDK1 den Eintritt in die Zellteilung.

Bisher war vor allem bekannt, dass die ATR-Kinase bei Problemen während der DNA-Replikation den Übergang von der G2-Phase in die Mitose verhindert. Mit der Entdeckung der Zellkernkörperchen und der Rolle von TIAR fügen sie dem bisher bekannten ATR-Signalweg einen neuartigen Mechanismus hinzu, der den G2/M-Kontrollpunkt mit aktiviert.

Da die Zellzykluskontrolle eine besondere Bedeutung für die Entstehung von Krebs hat, wird sich das Forscherteam nun darauf konzentrieren, die Rolle von TIAR in der Entstehung von Krebs zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die Menge an TIAR in Tumorzellen darüber entscheiden könnte, ob eine Krebsbehandlung mit ATR-Hemmern, die derzeit experimentell erprobt wird, wirksam ist. Die Zukunft wird zeigen, ob die Entschlüsselung zellulärer Notsignale zu einer besseren Behandlung von Krebs beitragen kann.

Weiterlesen:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30538118