Umfassende molekulare Analyse zur Prognose von Prostatakrebs

11.12.2018

Gemeinsam mit Wissenschaftlern von der Universität Kopenhagen sowie vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL), dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, dem MPI für Molekulare Genetik sowie der Charité Berlin haben Forscher des DKFZ Heidelberg Gewebeproben von Prostatatumoren molekulare analysiert. Die Wissenschaftler kombinierten in ihren Studien Sequenzanalyse mit Untersuchungen der Genaktivität und der epigenetischen Markierungen.

Besonders die sehr frühe Tumoren standen im Fokus, um herauszufinden, was überhaupt dazu führt, dass ein Prostatakrebs entsteht. Beim Vergleich mit bereits weiter fortgeschrittenen Tumoren konnte beobachtet werden, wie im Verlauf der Tumorevolution sukzessive neue Mutationen hinzukamen.

Vieler dieser frühen Mutationen gehen auf das Konto sog. APOBEC-Enzyme, die Bestandteil des angeborenen Immunsystems sind. Diese schädigen normalerweise das Erbgut bestimmter Viren und reduzieren so deren Lebensfähigkeit. Andererseits sind überaktive APOBEC-Enzyme bereits als Ursache krebsfördernder Mutationen aufgefallen und man geht davon aus, dass sie auch die eigenen Körperzellen mit jeder Zellteilung verändern und sich so geschätzt eine Mutation pro Jahr ansammelt. Die häufigsten Onkogene beim Prostatakrebs entstehen durch Fusion bestimmter Gene und es gibt auch hier einen starken Zusammenhang zwischen solchen Genfusionen und der APOBEC-Aktivität.

Mit ESRP1 haben die Wissenschaftler auch ein mutmaßliches neues Onkogen entdeckt, das signifikant mit sich sehr schnell teilendem und hochaggressivem Prostatakrebs assoziiert ist. Die ESPR1-Mutation ist ein aussichtsreicher Kandidat für einen Prognosemarker, der bereits im frühen Stadium der Krebserkrankung nachweisbar ist.

Anhand von epigenetischen Markern entwickelten die Forscher den Prostatakrebs-Index „PEPCI“, der eine einfache Vorhersage der Tumor-aggressivität erlaubt. Unter Berücksichti-gung von PEPCI und Genexpressions-mustern konnte das Forscherteam die Tumoren in vier Gruppen aufteilen, die sich im Verlauf der Erkrankung unterscheiden. Die aggressivste Gruppe umfasste die Tumoren mit der ESPR1-Mutation.

Alle bei der Analyse gefundenen Mutationen speisten die Forscher in ein „PRESCIENT“ getauftes Computermodell ein, das bei der Vorhersage helfen soll, wie sich Prostatakrebs bei einem bestimmten Patienten entwickeln wird. Hat ein Patient einen bestimmten Satz von Mutationen, so soll PRESCIENT demnächst vorhersagen, welche Mutation wahrscheinlich als nächste auftritt und auch, ob und wie sie sich auf die klinische Situation des Patienten auswirken wird. PRESCIENT wird derzeit in der Charité in Berlin in die klinische Versorgung implementiert und könnte sich in wenigen Jahren zu einem integralen Bestandteil der Klinikprozesse entwickeln.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30537516