Tumorregression basiert auf Immuncheckpoint-Inhibition und Seneszenz-Induktion

12.03.2020

Die Immuncheckpoint-Inhibition induziert bei einer Reihe von Tumoren und einer signifikanten Anzahl von Patienten eine Tumorregression und langfristige Tumorkontrolle. Wichtig sind dabei zwei Aspekte: a) die Therapie funktioniert nur, wenn Tumorzellen durch Lyse oder Apoptose zerstört werden und b) die Therapie wirkt trotz wirksamer Zytotoxizität bei weniger als der Hälfte aller Patienten.

In 2013 zeigte die Arbeitsgruppe erstmalig, dass Interferon-produzierende T-Helferzellen in der Lage sind, maligne Tumoren zu kontrollieren, indem sie in den Tumorzellen einen stabilen Wachstumsarrest, eine sog. Seneszenz, induzieren. In der aktuellen Studie zeigen die Forscher, dass eine Tumorkontrolle nur dann erfolgreich ist, wenn die infiltrierenden Immunzellen die Tumoren nicht nur zerstören, sondern auch die überlebenden Tumorzellen in einen stabilen Wachstumsarrest geführt werden. So wirkt eine Tumortherapie – auch in Kombination mit einer Immun-Checkpoint-Inhibition – nur dann, wenn in den Tumoren die Gene der Interferon-Signalkaskade einschließlich der Interferon-regulierten Zellzyklusbremsen, wie CDKN2A oder CDKN1A, funktionsfähig sind. Fehlt das Interferon-Signal, können zwar die Tumoren weiter durch zytotoxische Immunantworten zerstört werden, aber sie können durch die Interferon-Signalkaskade nicht mehr zum Stillstand gebracht werden. Die Folge: die überlebenden Tumorzellen wachsen unkontrolliert weiter.

Mit genetischen Analysen an murinen und humanen Tumorproben untermauerten die Forscher ihre Ergebnisse: Tumoren mit Genmutationen, die verhindern, dass Interferon-abhängige Signale in Tumoren die Zellzyklusbremsen adäquat aktivieren, waren resistent gegenüber einer Tumorimmuntherapie, während in Metastasen, die sich zurückbildeten, keine Defekte im Bereich der Interferon-abhängigen Zellzyklus-regulatoren auf-traten.

Die Daten zeigen damit erstmalig, dass die Aktivierung Tumor-intrinsischer, Seneszenz-induzierender Zellzyklus-regulatoren dringend benötigt wird, um das Wachstum jener Tumorzellen stabil zu verhindern, die durch die zytotoxische Immunantwort nicht eliminiert werden.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32165639