Kooperation von p53 und PARP1 identifiziert

25.01.2018

Im Laufe eines Tages entstehen in jeder Zelle des menschlichen Körpers durch innere und äußere Einflüsse – wie Stoffwechselvorgänge, Entzündungsreaktionen, Umweltgifte und Strahlung – tausende von Schäden der Erbsubstanz (DNA). Falls diese nicht rechtzeitig von der Zelle repariert werden, können sie zu Mutationen und zur Krebsentstehung führen. Besteht die Gefahr, dass sich eine Körperzelle in eine Krebszelle verwandelt, wird normalerweise das Protein p53 aktiviert. p53 setzt daraufhin mehrere molekulare Prozesse in Gang, die die Zellteilung anhalten (Zellzyklus-Arrest) und die Genauigkeit der DNA-Reparatur verbessern. Durch diesen Prozess gewinnt die Zelle Zeit, um die gefährlichen DNA-Schäden sauber zu reparieren oder – falls es zu viele sind – den programmierten Zelltod (Apoptose) einzuleiten.

P53 ist somit also ein Schlüsselmolekül des Zellzyklus, das der Entstehung von Krebs entgegenwirkt und wird daher auch als Guardian of the Genome (Wächter des Genoms) bezeichnet. Dabei kooperiert p53 mit weiteren wichtigen Molekülen. Konstanzer Wissenschaftler ermittelten nun den molekularen Mechanismus, wie die biochemischen und zellulären Funktionen von p53 im Zusammenspiel mit dem Enzym PARP-1 gesteuert werden. PARP-1 ist daran beteiligt, DNA-Reparaturvorgänge in der Zelle zu koordinieren, und wird daher auch als Caretaker of the Genome (Hausmeister des Genoms) bezeichnet. Zunächst ist es das Enzym PARP-1, das DNA-Schäden in der Zelle erkennt und dadurch aktiviert wird. In der Folge bewirkt PARP-1 die Expression des Biopolymers Poly(ADP-Ribose), die wiederum eine kovalente Bindung von PARP-1 und p53 herbeiführt. Dadurch werden letztendlich die Funktionen von p53 aktiviert. „Wächter“ und „Hausmeister“ des Genoms tun sich also zusammen, wobei es der Hausmeister ist, der bei einer Gefährdung der Zelle den Wächter ruft und anweist.

Für die medikamentöse Tumortherapie kann die Erkenntnis über die molekulare Regulation von p53 von großer Bedeutung sein. Die biomedizinische Relevanz des Proteins p53 nicht zuletzt darin deutlich, dass in der Hälfte aller menschlichen Tumorarten das p53-Gen mutiert ist, wodurch seine krebsbekämpfende Funktion unterdrückt wird. Durch diese Mutationen erhalten Krebszellen einen Überlebensvorteil, da die wichtigen Abwehrmechanismen der DNA-Reparatur und des programmierten Zelltods ausgeschaltet werden.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29216372