Targeted Therapy: Gennetzwerke bieten beste Angriffspunkte

18.04.2018

Das Erbgut von Krebszellen enthält zahlreiche Mutationen, die sich in gesunden Körperzellen nicht finden. Die veränderten Gene ermöglichen dem Krebs zu wachsen und sich auszubreiten. Da die Erkrankung auf diese Veränderungen angewiesen ist, sind die betroffenen Gene, bzw. die von ihnen abgelesenen Proteine, interessante Angriffspunkte für neue Therapien. Und da Krebszellen auf einen solchen Angriff weitaus empfindlicher reagieren als gesunde Zellen, könnten solche Therapien gezielt nur die mutierten Zellen töten, ohne den gesunden Zellen zu schaden.

Doch gegen zielgerichtete Therapien, die nur an einem einzigen Gen, bzw. nur an einem einzigen Genprodukt ansetzen, entwickeln Krebszellen oft Resistenzen. Es gelingt ihnen häufig, den Effekt der Therapie zu umgehen und andere Wege zu finden. Außerdem lässt sich manchmal ausgerechnet ein für die Therapie interessantes Krebsgen nur schwer oder gar nicht angreifen. Die Lösung für diese Probleme liegt im Zusammenspiel der Gene: Die meisten Gene wirken nicht alleine, sondern in Netzwerken mit vielen anderen Genen. Sie verstärken sich gegenseitig in ihrer Wirkung, schwächen sich ab oder neutralisieren sich ganz. Eine Therapie, die nicht nur ein bestimmtes Krebsgen angreift, sondern in ganze Netz-werke eingreift, können die Krebszellen nicht so leicht umgehen.

Um solche Netzwerke der Gene zu entschlüsseln und zu zeigen, welche Gene miteinander verbunden sind, hat ein Forscherteam am DKFZ um Prof. Boutros einen neuen Computeralgorithmus entwickelt. Mit ihm können die Wissenschaftler exakte Schaltpläne der genetischen Verbindungen in menschlichen Krebszellen erstellen – und so mögliche Angriffsziele für eine Therapie aufzeigen. Mit ihrem Algorithmus konnten die Forscher Daten zusammenführen, die an vielen verschiedenen Orten auf der ganzen Welt erzeugt wurden. Je mehr Daten zusammengebracht werden, desto genauer werden die Schaltpläne der genetischen Wechselwirkungen. Der erste Schaltplan des Heidelberger Forscherteams basiert auf 85 Hochdurchsatz-Screenings, die von Laboren auf der ganzen Welt in vielen verschiedenen Krebszelllinien durchgeführt wurden. Dabei kam die Genschere CRISPR/Cas9 zum Einsatz, die Erbgut gezielt schneiden und verändern kann. Mit dieser gentechnischen Methode schalteten die Wissenschaftler jedes Gen in den Krebszellen eines nach dem anderen aus und beobachteten, wie die anderen Gene darauf reagierten.

Boutros und seine Kollegen fanden in diesem großen Datensatz bekannte Verbindungen, aber auch neue Abhängigkeiten zwischen Genen, die wichtig sind für die Entstehung von Krebs. Außerdem stellten sie fest, dass sie mit den Schaltplänen auch Moleküle identifizieren konnten, die eine wichtige Rolle nur bei bestimmten Krebsarten spielen. In ihrem aktuellen Projekt entdeckten die Wissenschaftler, dass die beiden Gene GANAB und PRKCSH die Ausschüttung von Wnt-Signalen kontrollieren, die wiederum benachbarte Krebszellen zum Wachstum anregen.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29467179