Induzierte regulatorische T-Zellen gegen Abstoßungsreaktionen bei allogener Organtransplantation

02.08.2018

Nach Transplantation einer Lebendnieren-spende ist der Organempfänger bislang ein Leben lang auf toxische Immunsuppressiva mit zum Teil starken Nebenwirkungen angewiesen. Dazu zählen Nierenschäden, kardiovaskuläre Erkrankungen und ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Tumorbildungen. Daher ist die Suche nach Strategien, mit denen die konventionelle medikamentöse Immunsuppression minimiert werden kann, ein wichtiges Forschungsfeld. Eine Arbeitsgruppe aus der Chirurgie des Universitätsklinikums Regensburg stellt nun eine innovative Zelltherapie vor, die das Risiko von Abstoßungsreaktionen senken soll.

Das Verfahren basiert auf dem Einsatz regulatorischer Makrophagen (Mregs). Makrophagen sind Leukozyten, die vielfältige, oft gegensätzliche Funktionen erfüllen: Sie spielen eine Rolle in der Geweberegeneration, tragen nach Aktivierung aber auch zur Inflammation und später dann zur Regulierung der Inflammation bei. Die Forscher haben nun ein Verfahren entwickelt, um in einem GMP-Labor aus dem Blut des Organspenders Mregs herzustellen. Diese interagieren nach einer adoptiven Übertragung vor der Nierentransplantation mit den Immunzellen des allogenen Empfängers. Die Mregs modifizieren dabei die T-Zellen des Empfängers zu sog. induzierten regulatorischen T-Zellen, den iTregs. Diese spezialisierte Untergruppe der T-Zellen unterdrückt die Aktivierung des Immunsystems und reguliert dadurch dessen Selbsttoleranz.

Zu den neuen Erkenntnissen der Studie gehört auch, dass u.a. das Protein PAEP bei der Regulierung der T-Zellen des Empfängers nach der Transfusion von Mregs eine entscheidende Rolle spielt. PAEP sorgt unter anderem in der Plazenta dafür, dass der Embryo nicht vom Immunsystem der Mutter abgestoßen wird. In dem beschriebenen Verfahren der Regensburger Arbeitsgruppe übertragen die Mregs des Organspenders auch mittels PAEP den Schutz vor Abstoßung auf die T-Zellen des Organempfängers. Dabei scheint dieser Effekt nicht nur kurzfristig aufzutreten, sondern über die Lebensspanne der einmalig verabreichten Mregs anzuhalten.

Die Regensburger Studie liefert eine pharmakologische Grundlage für die Anwendung der Mreg-Therapie bei allogenen Organtransplantationen und anderen T-Zell-vermittelten Erkrankungen. Eine erste klinische Validierung erfolgt aktuell mit der ONE-Studie, die Teil des EU FP7-geförderten ONE-Study Konsortiums ist. In dieser klinischen Phase I/II-Studie erhalten Patienten eine Woche vor der Transplantation einer Lebendnieren-spende bei einer Transfusion ein individuell hergestelltes Zelltherapeutikum mit Mregs des Organspenders, um ihre T-Zellen zu iTregs zu modifizieren. Erste Patienten wurden am UKR erfolgreich behandelt. Ziel der Studie ist die zeitnahe Zulassung des Verfahrens, um die Verträglichkeit von Lebendnierenspenden zu verbessern und Immunsuppressiva zu reduzieren. Weitere experimentelle Studien am UKR widmen sich zudem der Fragestellung, ob diese Zelltherapie zukünftig auch bei anderen Organspenden zum Einsatz kommen kann.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30030423