Neue Klasse von Lipopeptid-Antibiotika gegen multiresistente Bakterien entdeckt

25.06.2018

Die gesundheitlichen Risiken, die von der immer stärkeren Verbreitung von multiresistenten Bakterien ausgehen, haben in den vergangenen Jahren zunehmende öffentliche Aufmerksamkeit erlangt. Zusammen mit einem Partner, der französischen Firma DEINOVE, hat ein Wissenschaftlerteam des Fachgebiets Biologische Chemie der TU Berlin nun eine neue Klasse von Lipopeptid-Antibiotika entdeckt, die vielversprechende Aktivitäten gegen multiresistente Bakterien aufweist.

Auch wenn es bereits eine Vielzahl an mehrfach resistenten Bakterien gibt, so stellt der Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) einen der bekanntesten Keime dar. Er kann tödlich sein, vor allem für Patienten mit geschwächtem Immunsystem. Durch die Resistenzen gegen verbreitete Antibiotika ist diesen Infektionen nur schwer bis gar nicht beizukommen. Berichte über erste „völlig resistente“ Infektionen unterstrei-chen die große medizinische und gesellschaftliche Bedeutung der Entwicklung neuer Antibiotika, die sich durch neue „Leitstrukturen“ grundlegend von den bereits genutzten unterscheiden.

Im Wettstreit um limitierte Ressourcen bekämpfen sich Mikroorganismen in der Natur oft gegenseitig. Dieses Prinzip zu Grunde gelegt, untersuchten die Forscher in Kooperation mit der französischen Firma DEINOVE eine Bakterien-Stammsammlung auf die Produktion von antibakteriell wirksamen Molekülen. Aus einer Kultur des Bakteriums „Micro-bacterium arborescens“ konnte eine Verbindung mit starker Aktivität gegen MRSA und andere pathogene Bakterien isoliert werden.

Im Rahmen des von der Deutschen Forschungsgesellschaft (DFG) geförderten Projekts wurde zuerst die chemische Struktur des später als Microvionin bezeichneten Moleküls aufgeklärt und die Biosynthese im Labor nachgestellt. Dabei entdeckten die Wissenschaftler Unerwartetes: Microvionin besteht aus einem Peptid- und einem Fettsäureteil, wobei drei der Aminosäuren so modifiziert sind, dass sich zwei Ringstrukturen ausbilden, es also bizyklisch ist. Durch dieses charakteristische Strukturmerkmal mit einer Thioetherbrücke, lässt sich Microvionin den sogenannten Lanthi-peptiden zuordnen, einer Klasse an ribosomal synthetisierten und posttranslational modifizierten Peptiden (kurz RiPPs). In mehreren Versuchsreihen konnten die Wissenschaftler die Zyklisierung des Moleküls nachvollziehen und zeigen, dass dies durch die enge Kooperation von zwei Enzymen geschieht und so die Bildung von ungewollten Nebenprodukten verhindert wird.

Vor allem aufgrund der unerwarteten Struktur und Biosynthese wollten die Wissenschaftler herausfinden, ob es noch weitere ähnliche Verbindungen in der Natur gibt. Über Genome Mining bakterieller Genome wurden die Wissen-schaftler gleich mehrfach fündig, so dass sie davon ausgehen, dass noch viel Potential in der neuen Antibiotika-Klasse der Lipolanthine steckt. Zunächst wollen die Forscher ihr Microvionin zu einem nutzbaren Medikament vorantreiben.

Weiterlesen:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29915235