Therapeutische DNA-Reparaturdefekte gegen Chromothripsis

12.11.2018

Wissenschaftler im Deutschen Krebsforschungszentrum fanden nun eine Ursache für die erst seit wenigen Jahren bekannten Chromosomen-Katastrophen, die bei vielen Krebsarten auftreten: Ist ein wichtiges DNA-Reparatursystem der Zellen ausgefallen, so begünstigt dies die Fragmentierung und den fehlerhaften Zu-sammenbau des Erbguts. Krebszellen mit einem solchen Reparatur-Defekt lassen sich nun möglicherweise durch eine bestimmte Wirkstoffgruppe bekämpfen.

Vielerlei Umwelteinflüsse, etwa UV-Strahlen, schädigen die DNA. Zellen haben ein ganzes Arsenal an Mechanismen auf Lager, um solche Defekte zu reparieren. Was passiert, wenn eines dieser Reparatursysteme ausfällt? Das prüfte ein Forscherteam des DKFZ an einem Medulloblastom-Mausmodell. Bei diesen Tieren waren die Werkzeuge, mit denen die Zelle gebrochene DNA-Doppelstränge repariert, ausgeschaltet. Diese knockout-Mäuse entwickelten bösartige Hirntumoren, die in hoher Frequenz ein Chromosomen-Chaos (Chromothrip-sis) aufwiesen. Den Forschern fiel dabei auf, dass dies fast immer mit Verviel-fältigungen des Myc-Oncogens einhergeht, das als starker Treiber des Zellwachstums bekannt ist. Wenn die DNA-Reparatur defekt ist und Myc trotzdem die Teilung dieser geschädigten Zellen ankurbelt, ist das Risiko besonders hoch, dass es zu Chaos im Erbgut kommt, so die Genomforscher.

Gilt die gefundene Korrelation zwischen defekter Erbgutreparatur und Chromosomen-Chaos auch für Krebserkrankungen des Menschen? Das Forscherteam konnte dies zunächst für Hirntumoren, Melanome und Mammakarzinom bestätigen. Auch die Beteiligung des krebsfördernden Myc fanden die Forscher in den menschlichen Tumoren.

Das durch Reparaturdefekte ausgelöste Chromosomen-Chaos wirke auf den ersten Blick erschreckend, so die Wissenschaftler. Mit medikamentösen Therapieansätzen könne man solche Krebszellen allerdings gezielt bekämpfen, indem diese Medikamente gezielt weitere DNA-Reparatursysteme außer Kraft setzten und es dadurch zu einer Anhäufung an Genschädigungen komme, die das Überleben der Tumorzellen unmöglich mache. Gesunden Zellen dagegen, die über alle ihre Reparatur-systeme verfügten, würde durch die Blockierung eines dieser Systeme nur relativ wenig Schaden zugefügt.

Ein Beispiel solcher Wirkstoffe sind aktuell die PARP-Inhibitoren. Mit den PARP-Inhibitoren stehen zugelassene Medika-mente zur Verfügung, die ein zentrales DNA-Reparatursystem blockieren. Mög-licherweise lassen sich auch noch weitere Wirkstoffe entwickeln, die an anderen DNA-Reparaturenzymen ansetzen. Wenn bei der Analyse des Tumorerbguts eines Patienten Hinweise auf Chromothripsis entdeckt werden, könnte in Zukunft eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren eine neue Therapieoption sein.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30420702